Boulos é conhecido por ser uma liderança benquista pelo presidente Luiz Inácio Lula da Silva, que havia endossado o apoio à candidatura há alguns meses. No entanto, num primeiro momento, houve resistência ao nome de Boulos como cabeça da chapa na eleição em São Paulo — sendo o deputado Jilmar Tatto um dos opositores à ideia. Antes da oficialização do apoio ao candidato do PSOL, o presidente do Diretório Municipal do PT, Laércio Ribeiro, reuniu-se com Tatto para comunicar a decisão do partido.

Com mais de 1 milhão de votos, Guilherme Boulos foi eleito, em 2022, como o deputado federal mais votado no estado. Dois anos antes, foi segundo colocado na eleição à prefeitura de São Paulo, sendo derrotado por Bruno Covas, que faleceu em decorrência de um câncer no aparelho digestivo em 2021.